《雷顿教授与魔神之笛》是雷顿教授系列前3部曲完结后，再度展开的新3部曲第1章，游戏以「解谜」为主题，通过各种谜题来让故事发展下去的冒险故事。以初代《雷顿教授与不可思议的城镇》3年前的时间点为背景，故事剧情叙述雷顿教授收到老友的一封信，信中提到「神秘巨人出现，并接连破坏城镇……」。雷顿教授将挑战各式各样的谜题与陆续现身的敌人，串联众多谜题后所浮现的内容，将是令人意外的事实。